OSEIDON III 期临床研究的探索性分析还显示，英飞凡联合化疗及有限疗程的tremelimumab治疗在高度未满足需求的亚组显示了总生存获益的趋势 重磅发布 POSEIDON III期临床研究在随访约四年后的更新结果显示，在阿斯利康公司的英飞凡（通用名：度伐利尤单抗）联合四个周期的化疗中加入有限疗程的tremelimumab一线治疗IV期（转移性）非小细胞肺癌（NSCLC），与单独化疗相比，患者的总生存期 (OS) 获得了持续改善。额外的事后探索性分析同样显示了该治疗方案在STK11、KEAP1和KRAS突变的NSCLC患者以及肿瘤PD-L1 阴性（肿瘤细胞表达低于1%）患者中的OS改善趋势。 这些最新的结果已于9月11日在 2022 年欧洲医学肿瘤学会 (ESMO) 大会上公布（摘要 #LBA59）。 KRAS突变是NSCLC中最常见的肿瘤生长驱动基因，发生在大约25%的患者中。具有 STK11和KEAP1突变的NSCLC通常与不良预后相关，并被归类为免疫“冷肿瘤”。具有KRAS突变的 NSCLC 通常对免疫治疗可以产生应答，但也可能疗效不佳，特别是与STK11或KEAP1发生共突变时1-6。 医学博士，田纳西州纳什维尔田纳西州肿瘤学萨拉坎农研究所肺癌研究主任，POSEIDON III期临床研究的主要研究者Melissa Johnson表示: 转移性非小细胞肺癌是致命的，尤其是对化疗和免疫治疗等标准治疗反应较弱的肿瘤患者。这些结果支持在度伐利尤单抗联合化疗的基础上增加有限疗程的tremelimumab，作为这些更加难以治疗的肺癌患者的潜在新治疗选择。 阿斯利康全球执行副总裁，肿瘤研发负责人Susan Galbraith表示: 此项在近四年的随访后更新的POSEIDON研究结果进一步表明，在度伐利尤单抗联合化疗中增加有限疗程的tremelimumab可以改善转移性非小细胞肺癌患者的治疗结局，包括那些具有特定肿瘤突变的患者，这些突变患者仍然存在对有效且耐受性良好的治疗方案的高度未满足需求。我们期待尽可能快地为患者带来这种潜在的新治疗选择。 这些最新数据显示，与单独化疗相比，在度伐利尤单抗联合铂类化疗的基础上再联合5个周期有限疗程的tremelimumab可将总生存期提高 25%（风险比 [HR] 0.75；95% CI 0.63-0.88）。联合治疗组更新的中位OS为14个月，而单独化疗组为11.7个月。接受联合治疗的患者中据估计有25%在三年时仍然存活，而这一比例在接受单独化疗的患者中仅为13.6%。 研究观察到接受联合治疗的STK11、KEAP1和KRAS突变的mNSCLC患者具有持续的OS 改善趋势，其死亡风险分别降低了38%（基于0.62的HR；95% CI 0.34-1.12 )、57%（基于0.43的HR；95% CI 0.16-1.25）和45%（基于0.55的HR；95% CI 0.36-0.85）。联合治疗方案也进一步为肿瘤细胞PD-L1表达低于1%的患者带来持续的OS获益。但由于样本量较小，应谨慎解释这些事后探索性亚组分析。 与POSEIDON III期临床研究之前公布的数据结果一致，更新结果中的OS获益在接受tremelimumab联合度伐利尤单抗和化疗治疗的非鳞状NSCLC组织学患者中似乎更加明显。据报道，与单独化疗相比，非鳞状组织学患者的OS提升了32%（HR 0.68；95% CI 0.55-0.85），联合治疗组的更新中位OS为17.2个月，而单独化疗组为13.1个月。接受联合治疗的非鳞状NSCLC患者中据估计31.4%在三年时仍然存活，而这一比例在接受单独化疗的患者中仅为17.3%。 疗效结果总结i, ii
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Tremelimumab联合度伐利尤单抗及化疗 |
单独化疗 |
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意向治疗（ITT） |
n=338 |
n=337 |
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中位OS（月） |
14.0 |
11.7 |
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风险比（95% CI）iii |
0.75 (0.63, 0.88) |
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3年OS率（%） |
25.0 |
13.6 |
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STK11突变 |
n=31 |
n=22 |
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中位OS（月） |
15.0 |
10.7 |
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风险比（95% CI）iv |
0.62 (0.34, 1.12) |
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3年OS率（%） |
25.8 |
4.5 |
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KEAP1突变 |
n=22 |
n=6 |
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中位OS（月） |
13.7 |
8.7 |
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风险比（95% CI）iv |
0.43 (0.16, 1.25) |
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3年OS率（%） |
30.0 |
0.0 |
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KRAS突变 |
n=60 |
n=53 |
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中位OS（月） |
25.7 |
10.4 |
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风险比（95% CI）iv |
0.55 (0.36, 0.85) |
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3年OS率（%） |
40.0 |
15.8 |
i. 由于样本量小，STK11和KRAS的亚组分析仅适用非鳞状组织学患者；KEAP1的亚组分析适用于所有可评估突变的患者，无论肿瘤组织学如何。
ii. 数据截止 (DCO) 日期：2022 年 3 月 11 日。DCO 审查患者的中位随访时间：46.5 个月（范围 0.0-56.5）
iii. 通过PD-L1表达（TC ≥50% vs <50%）、疾病阶段（IVA vs IVB）和组织学进行分层分析
iv. 未分层分析
Tremelimumab联合度伐利尤单抗及化疗具有持续的良好耐受性，在约四年的随访期间内，基于收集的严重不良事件 (AE)，没有发现新的安全信号。基于研究者评估，在度伐利尤单抗、tremelimumab联合化疗组中，27.6%的患者发生了任何级别的严重治疗相关AE，而这一比例在单独化疗组中为17.7%。联合治疗组中3.3%的患者发生了导致死亡的治疗相关AE，而这一比例在单独化疗组中为2.4%。
这些更新的结果是基于2021年9月在2021年世界肺癌大会 (WCLC) 上公布的首要研究终点无进展生存期 (PFS) 和OS结果，以及最近8月的 WCLC 2022 上公布的具有STK11、KEAP1或KRAS突变的转移性非小细胞肺癌患者的事后探索性分析结果。
基于POSEIDON研究结果，全球监管机构正在审查tremelimumab联合度伐利尤单抗和化疗在一线治疗转移性NSCLC中的疗效。
关于IV期非小细胞肺癌
肺癌大致分为NSCLC和SCLC，其中80-85％为NSCLC7-9 。在NSCLC中，患者被分类为鳞癌，占患者的25-30％，或非鳞癌，这是最常见的类型，约占NSCLC患者的70-75％7。IV期是肺癌的最晚期阶段，通常被称为转移性疾病10。约5%的转移性NSCLC患者在确诊后可以存活5年11。
关于POSEIDON研究
POSEIDON研究是度伐利尤单抗联合铂类化疗或度伐利尤单抗、tremelimumab联合化疗对比单独化疗一线治疗1,013例转移性NSCLC患者的一项随机、开放标签、多中心的全球III期临床研究。研究人群包括非鳞癌和鳞癌且覆盖所有PD-L1表达水平的患者。POSEIDON研究排除了具有表皮生长因子受体（EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的患者。
在实验组中，患者每三周接受一次1,500mg固定剂量的度伐利尤单抗治疗以及最多四个周期的化疗，或者进行度伐利尤单抗与75mg剂量的tremelimumab联合化疗，然后使用度伐利尤单抗维持治疗，或者在度伐利尤单抗四周一次维持给药阶段联合一次tremelimumab治疗。相比之下，对照组最多可以进行六个周期的化疗。如果在初始阶段给予了培美曲塞，所有组别的非鳞癌患者均可接受培美曲塞维持治疗。几乎所有非鳞状疾病患者 (95.5%) 都接受了培美曲塞和铂类药物治疗，而大多数接受化疗的鳞状疾病患者 (88.3%) 接受了吉西他滨和铂类药物治疗。
该研究的主要终点包括度伐利尤单抗联合化疗组的PFS和OS。关键的次要终点包括度伐利尤单抗加tremelimumab联合化疗组的PFS和OS。由于度伐利尤单抗联合化疗和度伐利尤单抗、tremelimumab联合化疗均达到PFS终点，因此预先确定的统计分析计划允许对度伐利尤单抗加tremelimumab联合化疗组进行独立的OS分析。该试验在18个国家/地区的150多个中心进行，包括美国、欧洲、南美、亚洲和南非。
关于度伐利尤单抗
度伐利尤单抗是一个人源化的PD-L1单克隆抗体，能够阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并恢复被抑制的免疫反应。
度伐利尤单抗是首个获批用于放化疗后没有出现疾病进展的不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的以治愈为目的的免疫疗法，基于Ⅲ期临床试验PACIFIC研究的结果，已成为全球标准治疗方案。
度伐利尤单抗目前在多个国家被批准用于多种肿瘤类型，包括用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）；既往经治的晚期膀胱癌患者以及联合化疗（吉西他滨加顺铂）治疗局部晚期或转移性BTC。
自2017年5月首次获批以来，已有超过100, 000名患者接受了度伐利尤单抗治疗。
度伐利尤单抗的联合治疗方案已凭借在不可切除的晚期肝癌 (HIMALAYA)、转移性NSCLC (POSEIDON) 和可切除的NSCLC (AEGEAN)等多个其他癌种治疗的III期研究阳性结果证明了临床获益。来自HIMALAYA和POSEIDON研究的数据正在全球卫生当局审查中。
作为整体研发计划的一部分，度伐利尤单抗目前正以单药或者联合其它抗癌药物的形式，探索在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、肝细胞癌、胆管癌（肝癌的一种类型）、食管癌、胃癌和胃食管结合部癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌和其它实体肿瘤等方向的治疗前景。
关于Tremelimumab
Tremelimumab是一种人源的单克隆抗体，并且是具有靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4) 的活性的潜在新药。Tremelimumab阻断CTLA-4的活性，有助于T细胞的活化并增强对肿瘤的免疫应答，促进癌细胞死亡。
除了POSEIDON研究，tremelimumab目前正在验证针对包括膀胱癌（VOLGA 和 NILE）、局灶性 HCC（EMERALD-3）和 SCLC（ADRIATIC）等多种肿瘤类型与度伐利尤单抗联合用药的疗效。
全球监管机构也在基于HIMALAYA III 期临床研究的结果审查tremelimumab联合度伐利尤单抗治疗不可切除的晚期肝癌的效果。
